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好消息!膀胱癌复发的元凶“MLL基因”已找到!

  导读:膀胱癌是当前发病率最高的泌尿系统恶性肿瘤,而最让大家担心的就是其居高不下的复发率。找到膀胱癌复发的原因是科学家的当务之急。

 

  膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤,占我国泌尿生殖系肿瘤发病率的第一位。此外,与其它癌症相比,膀胱癌手术后的复发率比较高(大约70%)。到目前为止,针对膀胱癌复发的遗传分析还处于研究的起始阶段,同时分子靶向药物并没有批准上市。

 

  随着基因测序诊断技术广泛应用于临床诊断,研究团队通过收集37例膀胱癌患者样本,其中有20例原发性膀胱癌和17例术后复发膀胱癌,进行全外显子测序,发现了MLL、EP400、PRDM2、ANK3、CHD5五个基因有显著的突变发生,其中原发性膀胱癌患者中并未检出MLL基因突变,而复发性膀胱癌患者则检测出MLL、EP400、PRDM2基因有显著的高频突变,而且在4个复发性膀胱癌患者组织中,检测出MLL基因特异的非同义体细胞突变。相比较过去研究报道的MLL基因突变可能导致其功能的缺失,我们发现膀胱癌复发过程中MLL基因的功能增强。

 

  MLL基因编码在早期胚胎发育,及血细胞生成过程中起到关键的转录共刺激因子的作用,MLL家族可特异地进行甲基化修饰组蛋白H3,这种修饰过程与染色体的转录激活区域有着密切关系。因此,研究团队通过CRISPR/CAS9基因编辑技术,在膀胱癌细胞系中定点诱导MLL基因突变后,发现MLL的mRNA及蛋白表达水平均无明显的改变,但是显著增加了组蛋白H3的甲基化修饰。团队还上调了下游基因GATA4和ETS1的表达量,同时在尝试诱导MLL基因突变的膀胱癌细胞耐药性验证试验后,发现其对表阿霉素(膀胱癌的化疗药物)产生了抗药性,且在蛋白水平上高表达了GATA4和ETS1。

 

  有趣的是,研究团队发现高表达GATA4和ETS1的复发膀胱癌患者术后的生存期明显缩短。因此,所有的研究结果表明,MLL基因突变能够成为复发膀胱癌诊断及临床治疗的生物靶标,但是MLL突变细胞的表达谱及GATA4/ETS1诱导膀胱癌细胞抗药性机制任有待进一步探讨。